【人物与科研】华中师大吴安心课题组OCF：殊途同归-芳基乙酮C-C键的精准切断作为碳一合成子构筑吡唑并吡啶骨架

导语

吡唑并[3,4-b]吡啶骨架的衍生物具有广泛的生理活性（图1），例如，卡它唑酯（I）是一种具有吡啶骨架的抗抑郁药物，化合物II据报道可缓解神经性疼痛；GSK1564023A（III）和化合物IV分别是一种功能性糖皮质激素受体拮抗剂和糖原合酶激酶3（GSK-3）抑制剂；而化合物V和VI则分别表现出抗利什曼原虫活性和强大的抗流感病毒活性。因此，开发简单高效的合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶骨架的新方法具有重要研究价值；对于此类骨架的构建一直以来受到有机合成化学家的广泛关注，目前的合成方法局限于使用难以预制备的4-甲酰基-5-氨基吡唑和烯胺酮的[4+2]环加成反应，或者用3-甲酰基色酮和5-氨基吡唑的环化-开环反应去实现构筑特定羟基取代的衍生物。然而，合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶骨架的高效且通用的方法尚未被建立；近日，华中师范大学吴安心教授课题组开发了新颖的、利用碘促进芳基乙酮C-C键断裂的[1 + 3 + 2]环化策略，实现了5-酰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶骨架的高效合成。有趣的是，机理研究表明，两种不同的环化途径同时发生得到不同的中间体，但在精准的切断苯甲酰基C-C键后却得到相同的目标产物。相关成果发表于Organic Chemistry Frontiers（DOI: 10.1039/d2qo00676f）。

图1. 具有生物活性的吡唑并[3,4-b]吡啶骨架（来源：Organic Chemistry Frontiers）

前沿科研成果

殊途同归-芳基乙酮C-C键的精准切断作为碳一合成子构筑吡唑并吡啶骨架

吴安心教授课题组自2006年开始，长期致力于I₂-DMSO组合试剂介导下构建杂环结构体的深入研究，其中芳基乙酮在I₂-DMSO体系的合成转化尤为成熟。芳基乙酮是一种十分常见且易得的有机合成原料，广泛用于构建有价值的有机分子。通常，芳基乙酮已被大量工作报道用做官能团化试剂和碳一、碳二合成子。然而，与过渡金属催化的三元环和四元环等张力环的C-C键断裂活化相比，芳基乙酮中非张力的C(sp²)-C(sp³)键的断裂活化十分具有挑战性，相关的研究工作报告很少。2014年，焦宁教授课题组接连报告了两例关于芳基乙酮C-C键断裂的研究工作，实现了铜催化非张力C(sp²)-C(sp³)键的断裂作为酰基化试剂用于合成芳基酯和酰胺（图2a）。2012年，王建辉教授课题组报道了一例铑催化和吡啶导向芳基乙酮的非张力C(sp²)-C(sp³)键的断裂活化反应，与芳基硼酸发生交叉偶联反应构建新的C-C键（图2b）。然而，据作者所知，芳基乙酮在无金属催化下实现非张力的C(sp²)-C(sp³)的断裂以构建稠杂环骨架尚未见报道。在此，吴安心教授课题组实现了芳基乙酮通过碘促进的非张力C(sp²)-C(sp³)键断裂作为碳一合成子，以实现三组分环化反应用于构建1H-吡唑并[3,4-b]吡啶骨架（图2c）。有趣的是，机理研究表明反应存在“殊途同归”的反应历程。

图2. 芳基乙酮的非张力C-C键断裂参与的反应（来源：Organic Chemistry Frontiers）

为了优化反应收率，作者以苯乙酮和3-甲基-1-苯基-5-氨基吡唑和3-(N,N-二甲基)苯基烯胺酮作为模板底物对反应条件进行了筛选，发现在1.5当量I₂的促进下于100 ℃的DMSO中反应4小时，可以以82%的分离收率得到目标产物4a。
随后，作者考察了芳基烯胺酮类底物的反应兼容性（图3）。首先，对于烷基、烷氧基等给电子基取代的苯基烯胺酮，能以良好的的收率得到目标化合物（4a-4g）。对于含有羟基、甲硫基、二甲基氨基等敏感基团的苯基烯胺酮也都能兼容于该反应（4h-4j）。此外对于各种卤素的苯基烯胺酮以及多元稠环烯胺酮也能顺利的得到目标产物（4k-4s）。幸运的是，对于吡啶、噻吩、呋喃等杂环烯胺酮，以及苯乙烯基烯胺酮也都能兼容于该反应之中（4t-4x）。

图3. 芳基烯胺酮的底物普适性考察（来源：Organic Chemistry Frontiers）

除此之外，作者还进一步考察了烷基烯胺酮和烯胺类底物的反应普适性（图4）。首先，对于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和氧杂环己烷等烷基结构的烯胺酮均能以良好的的收率转化成目标产物（5a-5e）。对于甲基烯胺酮和叔丁基烯胺酮也都能兼容于该反应体系（5f-5g）。此外，对于具有长链结构的正己基烯胺酮和正十一烷基烯胺酮也都能顺利得到产物（5h-5i）。值得注意的是，对于金刚烷基、降冰片烯基和β-紫罗兰酮衍生的烯胺酮也都能顺利转化成目标分子（5j-5l）。幸运的是，对于烯胺酯和烯胺砜等两类底物也能兼容于该反应（5m-5o）。接着作者考察了各种5-氨基吡唑类型的烯胺结构的底物，对于苯基、甲基、环丙基等取代的氨基吡唑都能以良好的收率得到目标产物（5p-5u）。令人高兴的是，对于5-氨基噁唑也能得到类似骨架的目标产物（5v）；对于6-氨基尿嘧啶也能顺利的得到相关的杂环结构体（5w-5x），其中5x的结构得到了X-射线单晶衍射的确切证实（详见支撑信息）。

图4. 烷基烯胺酮和烯胺的底物普适性考察（来源：Organic Chemistry Frontiers）

为了进一步验证该方法良好的实用性和可修饰性，作者进行一系列衍生化实验（图5）。首先，对于孕烯醇酮乙酸酯衍生的烯胺酮，能顺利兼容于该方法得到被生物活性分子修饰的产物7-I（图5 a），使用特定结构的底物能以一般的收率实现止痛分子7-II的合成（图5 b）。对于邻羟基苯甲酰基取代的目标产物4h，可以和对甲基苯乙酸发生环化反应得到多元稠杂环7-III（图5 c），最后对溴苯基取代的目标产物4o可以在钯铜共催化下和对甲基苯乙炔实现Sonogashira偶联反应得到化合物7-IV（图5 d）。

图5. 反应的实用性研究（来源：Organic Chemistry Frontiers）

为了探究反应的历程，作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先，苯乙酮（1a）在I₂-DMSO条件下能以高产率得到苯基酮醛（1ab）（图6 a）。随后，苯基酮醛水合物（1ac）和α-碘苯乙酮（1ad）被鉴定为反应中间体。此外，当苯基酮醛水合物（1ac）在没有碘的情况下与2a和3a反应，不能得到目标产物，说明碘在后续过程中发挥着重要作用（图6 b和c）。随后，作者将苯乙酮的甲基被同位素碳-13标记的底物替代普通苯乙酮置于标准条件下反应，能成功获得两个碳-13在不同位置上标记的产物。使用苯乙酮的甲基氢被全氘代的底物时，所得目标产物在核磁共振氢谱中表现出4a-D₁:4a-D₃ = 7:3的比例。这些结果表明苯乙酮的甲基碳原子参与了环化反应并发生了C-C键的断裂，而且反应可能经历了两种不同的环化途径，却巧妙的生成相同的目标产物（图6 d和e）。最后，当使用未断裂C-C键的环化产物6a在标准条件下，不能到目标产物4a，证明了6a不是反应中间体；即酰基脱除导致芳构化并得到目标产物，而不是6a断裂C-C键形成的目标产物（图6 f）。 

图6. 机理探究实验（来源：Organic Chemistry Frontiers）

基于上述的控制实验和相关的参考文献，作者提出了一个可能的“殊途同归”的反应机理（图7）。首先，苯乙酮（1a）在I₂-DMSO体系中经过碘代和Kornblum氧化形成苯基酮醛（1ab）。接下来，苯基酮醛（1ab）和氨基吡唑（2a）可以通过两种途径进行脱水缩合获得中间体A和B。随后，A和B都能与苯基烯胺酮（3a）发生[4 + 2]的环加成形成不同的中间体C和D。然后中间体C和D能发生热消除失去HNMe₂分子形成中间体E和F，其中中间体C和E可以被LC-MS原位检测到。接下来，在碘的作用下，E和F可能发生N-H键的碘代生成亚稳态中间体G和H。最后，中间体G和H的一个羰基被O-18标记的水选择性的亲核进攻，在脱去苯甲酸的同时发生C-C键的断裂并生成氢碘酸，从而中间体G和H生成相同的目标产物4a，其中PhCO¹⁸OH可通过GC-MS可以检测到。

图7. 可能反应机理（来源：Organic Chemistry Frontiers）

综上所述，作者开发了一种高效的新方法来构建1H-吡唑并[3,4-b]吡啶骨架，其中芳基乙酮的非张力C(sp²)-C(sp³)键发生断裂并作为碳一合成子参与环化反应；并且这个无金属催化的[1 + 3 + 2]环化过程具有良好的底物相容性和合成实用性。重要的是，机理研究表明反应路径“殊途同归”，即两种不同的环化途径同时发生并得到不同的中间体，但是在碘促进的精准切断酰基C-C键后巧妙的得到相同的目标产物。

该工作以“I₂-Promoted site-selective C-C bond cleavage of aryl methyl ketones as C1 synthons for constructing 5-acyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines”为题发表在Organic Chemistry Frontiers（DOI: 10.1039/d2qo00676f）上。第一作者为华中师范大学一年级博士研究生周游，唯一的通讯单位和通讯作者是华中师范大学化学学院和吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971080、21971079、22171098）的大力资助。

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吴安心教授课题组简介

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I₂-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文300余篇，被他人引用次数超过6000余次，吴安心教授的H-index为47；包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士10名。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目10余项。

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